Исследователи пытаются выяснить, почему носители APOE4, по-видимому, получают наибольшую пользу от обицетрапиба с точки зрения динамики биомаркеров, и как эти результаты могут помочь выявить пациентов, для которых будущие исследования по профилактике БА окажутся наиболее эффективными.
В ходе последнего анализа были выявлены носители APOE4, которые с наибольшей вероятностью ответят на терапию обицетрапибом. Эти данные помогут спланировать исследование по профилактике болезни Альцгеймера с участием пациентов из этой группы высокого риска.
«Мы хотим выяснить, действительно ли существует профилактический эффект», — сообщил Medscape Medical News доктор медицинских наук Филип Схелтенс (Philip Scheltens), партнер и руководитель фонда Dementia Fund компании EQT Group (Амстердам, Нидерланды).
Результаты исследования были представлены 13 июля на Международной конференции Ассоциации по борьбе с болезнью Альцгеймера (AAIC) 2026 года.
Значение ингибирования белка, переносящего эфиры холестерина (CETP)
Исследование BROADWAY представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы, в котором оценивалось влияние 10 мг обицетрапиба в качестве дополнения к максимально переносимой гиполипидемической терапии в течение 1 года у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Результаты показали, что такое вмешательство снизило уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 29,9%.
В подисследование биомаркеров, представленное на AAIC 2025, вошли 1 535 участников с известным статусом APOE, включая 367 носителей APOE4. Анализ показал, что обицетрапиб снижал уровень p-tau217, причем наибольший эффект наблюдался у носителей APOE4.
У участников с двумя аллелями APOE4 (E4/E4) уровень p-tau217 был на 20,5% ниже, чем у получавших плацебо.
«Это показывает, что именно у носителей APO[E]4 нарушен метаболизм холестерина в головном мозге, и они получат наибольшую пользу от ингибирования CETP», — отметил Схелтенс.
Отдельный анализ, представленный на AAIC в этом году, помог объяснить, почему в текущем исследовании ученые сосредоточились на носителях APOE4. Почти у половины (45,9%) участников подисследования биомаркеров BROADWAY уровень p-tau217 превышал пороговое значение, связанное с доклинической стадией БА (0,42 пг/мл), а носители APOE4 были непропорционально широко представлены среди лиц с самыми высокими уровнями p-tau217 (> 0,62 пг/мл), что свидетельствует о наличии сформировавшейся патологии БА.
По сравнению с другими биомаркерами p-tau, p-tau217 обладает большей чувствительностью и специфичностью в отношении патологии БА, сказал Схелтенс. «Это хороший маркер патологии Альцгеймера в самом широком смысле, поскольку он отражает как амилоид, так и тау-белок», — добавил он.
В отдельном докладе на конференции этого года исследователи определили несколько факторов, связанных с более высоким уровнем p-tau217 у участников исследования BROADWAY. Помимо статуса носителя APOE4, с более высокими уровнями биомаркера были независимо связаны пожилой возраст, наличие сахарного диабета в анамнезе и более низкая расчетная скорость клубочковой фильтрации.
Интересно, что высокочувствительный С-реактивный белок не являлся предиктором. Это позволяет предположить, что системное воспаление само по себе не отражает соответствующую патофизиологию и может быть недостаточным в качестве мишени для профилактики, отметил Схелтенс.
Один препарат, множество механизмов действия
Схелтенс заявил, что новый анализ подкрепляет концепцию о том, что эти общие факторы риска могут способствовать развитию не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и патологии БА. Обицетрапиб обладает потенциалом воздействия на эти пересекающиеся сердечно-сосудистые и нейродегенеративные пути с помощью одной пероральной терапии, добавил он.
В отличие от статинов и большинства других гиполипидемических препаратов, обицетрапиб повышает уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также снижает уровень ЛПНП. Схелтенс считает, что влияние препарата на p-tau217 обусловлено не только снижением ЛПНП, но и повышением уровня ЛПВП.
«ЛПВП могут проникать через гематоэнцефалический барьер и выводить холестерин из нейронов», — сказал он.
В отличие от большинства других препаратов, снижающих уровень холестерина, таких как статины, обицетрапиб повышает уровень ЛПВП в дополнение к снижению ЛПНП. «Мы полагаем, что влияние на p-tau обусловлено не только снижением ЛПНП, но и повышением ЛПВП», — сказал Схелтенс, отметив, что «ЛПВП могут проходить через гематоэнцефалический барьер и выбрасывать холестерин из нейронов».
Схелтенс также выделил «замечательный» профиль безопасности препарата как еще одно потенциальное преимущество.
Еще один анализ, представленный на конференции в этом году, позволил предположить, что ингибирование CETP влияет на множество биологических путей, вовлеченных в развитие БА, включая процессинг амилоида, фосфорилирование тау-белка, нейровоспаление, нейродегенерацию и функцию ЛПВП.
Эти результаты подтверждают, что ингибирование CETP является потенциальным вмешательством на ранних этапах, нацеленным на дисрегуляцию липидов, которая, как считается, способствует патогенезу БА, вместо того чтобы сосредотачиваться исключительно на последующем воспалении или клиренсе амилоида, отметили исследователи.
Эти результаты подготовили почву для планируемого многоцентрового исследования обицетрапиба у носителей APOE4 из группы высокого риска.
Веское обоснование для исследования по профилактике
Обнаружение того факта, что обицетрапиб снижает уровень p-tau217, особенно у гомозигот по APOE4, служит обоснованием для планируемого исследования по профилактике болезни Альцгеймера, сообщила Medscape Medical News доктор философии Джессика Лангбаум (Jessica Langbaum), старший директор по профилактике и исследованиям болезни Альцгеймера в Институте Альцгеймера Баннера (Banner Alzheimer’s Institute) в Финиксе.
«Учитывая, что у значительной части пожилых людей с высоким уровнем p-tau217 в течение 10 лет разовьется деменция, пероральный препарат с минимальными побочными эффектами, который эффективно снижает уровень p-tau217 и обладает другими преимуществами для здоровья, например, снижает ЛПНП и повышает ЛПВП, может существенно повлиять на бремя деменции и улучшить здоровье населения», — сказала Лангбаум.
Эта статья была создана с использованием нескольких редакторских инструментов, включая ИИ, как часть рабочего процесса. Редакторы-люди проверили этот контент перед публикацией.
